신종 코로나가 유행하면서 사람들의 관심은, 내가 몸이 안좋은데 이게 코로나일까 아닐까 궁금한 것이다. 혹자는 코로나가 일반 감기보다 고열이 더 나는 것을 특징으로 한다고 하고, 또 예전에는 우한 폐렴이었기 때문에 폐렴이 무조건 오게되는 것이 특징이고 병에 걸리면 무조건 폐에 흉터가 남는다고도 한다.

NEJM (뉴 잉글랜드 저널 오브 메디신)에서 발행한 코로나에 대한 clinical characteristics (임상양상)에 대한 논문이 아주 좋아보여서 오늘은 이 논문을 한번 살펴보고자 한다. 이 논문은 중국의 의료데이터를 이용하여 무려 1099명의 데이터를 분석한 것으로, 우한 폐렴의 양상을 이해하는데 큰 도움이 되리라고 생각한다.

우선 잠복기가 평균 4일이고 75%의 환자가 2-7일에서 증상이 발현된다. 내원당시에는 생각보다 열이 나는 비율이 많지 않은데, 50% 이상에서 37.5 도 미만의 체온을 보였다. 이러한 양상은 경증환자와 중증환자에게 비슷하게 나타났다. 그러나 입원한 환자들에게서는 88.7%에서 열이 나는 것으로 집계되었다. 

열 다음으로 가장 많은 증상은 기침 (67 %), 피로감 (38%) 등이 있다. 그 밖에도, 결막울혈, 코막힘, 두통, 목따가움, 숨참, 근육/관절통등이 나타났으며, 구역질/구토 (5%)나 설사 (3.8%) 등의 소화기증상은 상대적으로 드물었다. 

질환의 중증도에 따라 경한그룹과 심한그룹으로 분류를 시행했는데, 두 군의 나이는 각각 45세와 52세로 임상양상이 심한 그룹의 나이가 더 많았고, 심한 그룹에서 기저질환 (고혈압, 당뇨, 심뇌혈관 등)의 빈도가 더 높게 나타났다.

내원시에 환자의 대다수가 방사선 검사에서 이상소견을 보였는데, x-ray상에서는 59%의 환자가 이상을 보였고 (그러나 엑스레이 검사는 275명에게만 시행함) CT상에서는 무려 86%의 환자가 이상소견을 보였다. (CT는 975명에서 시행)

전체 환자 치료중, 5%가 ICU (중환자실)로 가게되었으며, 2.3%는 기계호흡장치를 이용해야했다. 1.4%는 사망하였다. 주요합병증 중, 의사가 판단한 폐렴이 91%에서 진단되었다. 특히 중증환자들에게서는 99%에서 폐렴이 진단되었다.

이상의 소견에서 시사하는 점을 좀 더 생각해보자.

우선 발열증상은 생각보다 흔하지 않았는데, 메르스나 SARS에서 나타나는 발열 빈도보다 적었다. 따라서, 열이나지 않는 환자들을 놓칠 가능성이 존재한다. 

전체적인 증상은 굉장히 범위가 넓어서 감기의 증상과 상당히 흡사하다. 단순히 호흡기증상 (기침, 콧물, 호흡부전 등) 만 존재하는 것이 아니라 소화기 증상, 피로감, 근육통 등 복합적으로 나타나는 일련의 증상들은 다른 감기 (계절성 플루, 독감 등)와의 감별을 어렵게 만들 것이므로 임상적 진단이 어려울 수 있다.

하나 주목할 것은 폐렴이 굉장히 높은빈도로 나타난다는 것이다. 전체적으로 91%에서 진단되었다는 것은 상당한 수치이다. 그럼에도 불구하고 사망률 자체는 1.4%로 생각보다 높지는 않았다. 

그러나 중요한 것은 중증환자군인데, 이들은 고령을 특징으로 하며 (평균나이 52세) 기저질환의 빈도가 더 높다는 특징을 가지고 있었다. 이들에서는 사망률이 8.1 %에 이르고, septic shock (패혈성 쇼크) 6.4%에서 나타났으며, 급성호흡부전도 15.6%에서 나타났다. 무려 20%에 육박하는 환자들이 중환자실에서 치료 받았으며, 보조호흡장치를 이용한 빈도가 38.7%에 달했다.   

따라서 코로나 19 바이러스는 우리가 익히 알고 있는대로 기저질환이 있는 고령환자에게는 아주 치명적일 수 있으며, 초기증상은 감기와 유사한 경우가 많아 위음성의 위험이 도사리고 있다. 특이하게 고열의 빈도 또한 내원 당시에는 경증환자군에 비해 특별히 높지 않고 비슷했다. 그러나 치료과정중에 발생하는 각종 합병증의 발생률이 경증환자들과 비교도 되지 않게 높았으며, 99%에서 폐렴이 진단되고 사망률도 8.1%에 달한다는 점에서 아주 주의를 기울일만한 질병임에는 틀림 없다.  전파력이 높은 특징으로 만약 자원과 역량을 집중하기가 어렵다면 고위험군에게 초점을 맞춰야 할 것으로 보인다.

코비드 19 (우한폐렴)에 관한 또 다른 논문이다. 이 논문에서는 클로로퀸을 이용한 임상 연구를 진행하였다.

이 논문은 요약형식이라 제대로 된 디자인과 결과를 밝히지는 않았다. 그러나 내용 자체는 상당히 의미 있는데 일단 대조군을 설정하여 (클로로퀸 치료군 vs 대조군) 진행한 비교연구이다. 환자 수 또한 100명 이상으로 밝히고 있어서 통계적으로도 문제가 없을 것으로 보인다.

치료결과 클로로퀸군이 대조군에 비해, 폐렴의 악화, 영상 소견, 바이러스의 음전, 질병 이환기에 있어서 더 좋은 결과를 보였다.

클로로퀸은 말라리아 치료제로 쓰이며, 류마티스 관절염이나 전신 홍반 루프스에 항 염증 제재로 사용된다. 일련의 기전 (endosomal pH의 증가, 글라이코실레이션의 방해)을 통해 항바이러스 효과를 나타내는데, SARS가 그 예이다. 따라서 COVID-19에도 효과가 있을 것으로 보인다.

클로로퀸은 70년 이상 사용된 안전한 약제이고 가격도 싸다. 

결론: 아직 대단위 연구가 아니고 비교연구의 결과들이 상세하게 공개되지는 않았으나, 약제가 클로로퀸이니 만큼 안정성에서 특별한 문제는 없을 것이고 임상에서 사용할 수 있을 것으로 보인다.

who에서 코로나 바이러스 (COVID 19) 관련 대중들에게 한 조언을 요약한다.

손을 자주 씻을 것

Advice: 알코올이 포함된 제재로 손을 자주 문지르거나 비누와 물로 손을 자주 씻을 것

이유: 알코올이나 비누로 바이러스를 사멸시킬 수 있다.

사람간 거리의 유지

Advice: 기침이나 재채기를 하는 사람으로부터 1미터 이상을 유지할 것.

이유: 비말입자에는 바이러스가 포함되어 있다. 너무 가까우면 숨을 쉬면서 바이러스 입자를 흡입할 수 있다.

눈, 코 입을 만지지 말 것

이유: 손은 오염되기 쉽다. 오염된 손이 눈, 코, 입을 만지게 되면 바이러스가 침투한다.

호흡 위생 준수

당신이 기침이나 재채기를 할 때도 휴지나 팔꿈치로 입을 막을 것. 사용한 휴지는 바로 버릴 것.

발열, 기침, 호흡곤란이 발생하면 의료기관에 빨리 방문할 것

몸이 좋지 않음을 느낀다면 우선 집에서 자가격리 할 것. 발열, 기침, 호흡곤란등의 호흡기 증상이 나타난다면 의료기관을 찾을 것.

요새 코로나 바이러스 때문에 전국이 들썩하다. 우연한 기회에 논문을 읽어볼 기회가 있어서 한번 살펴보았다.

제목은 [신장과 고환에서의 ACE2 발현이 신장과 고환에서 코로나 바이러스로 인한 손상을 초래할 수 있다.]

논문요약

몇몇 환자들에게서는 신장기능이상이나 신장손상이 일어났는데 관련기전은 알 수 없다. 온라인 데이터베이스를 통해서 인간 장기 중 ACE2 발현을 분석하였다. 신장 tubular cell과 고환의 semiferous duct 에 발현이 됨을 알 수 있었다. 그러므로 신장과 고환의 손상을 초래할 것이다.

그래서 이 뉴스기사가 아마 이 논문을 말한 것 같은데, 실제로 어떤지 한번 읽어보도록 하자.

서론

우선 ACE2라는 것은 angiotensin converting enzyme 2라는 놈인데, 배운지 너무 오래되서 잘 기억은 안나지만 고혈압 약에 아주 아주 중요한 기전을 담당하고 있는 ACE inhibitor라는 제재가 있다. 심장과 콩팥(신장)의 혈관세포에 많이 분포하며, 나도 이 논문을 읽어면서 알게 된 사실인데, 이 ACE2 수용체라는 놈이 사스 (SARS) 바이러스의 침투경로라는 것을 알게되었다. 바이러스 항원이랑 잘 달라붙는 모양이다. 

그런데 사스도 코로나바이러스이고, 이번에 우한에서 발생한 COVID 19 또한 코로나 바이러스다. 그래서 중국연구진이 임상양상을 보다보니, 신장손상이 발생하는 환자들이 종종 있었다는 것이다. 그래서 이 코로나 19라는놈도 ACE2 receptor와 관련된 병리기전이 있지 않을까 의심을 하게 되었다는 내용이다.

방법론

문헌 고찰을 통해 이전에 신장손상이 일어났던 논문들을 리뷰함.

한 논문에서 single cell RNA sequencing 데이터를 얻었다. GSE131685와 GSE107585 이다.

Human protein atlas portal 이라는 포탈을 통해 ACE2의 RNA와 단백질 발현 데이터를 탐색함.

결과

과거 문헌들을 조사한 결과 3~10% 정도의 환자들이 신장 기능이상을 보였다. (크레아티닌과 BUN의 증가) 7%는 급성 신부전을 겪었다. 그래서 인간 유전자 분석을 한 Human protein atlas portal이라는 포탈에 들어가 봤더니, ACE2 가 신장에 발현이 높았다. 그런데 고환세포에도 높았다. 그래서 고환에 손상을 초래할 수 있을것이다. 라는 내용인데...

사실 내가 이 분야 전문가는 아니지만 이해가 잘 안되는게, 논문이라 함은 관찰된 사실로 추론을 해야하는데, 

1. 코로나 19 환자중에서 신장 기능 이상자가 있었다.

2. 그 이유는 신장세포에 ACE2가 많기 때문이고, 이는 이미 알려진 사실이다.

3. 그런데 ACE2는 고환세포에도 많으니 고환 손상도 초래할 것이다.

이런 내용인데 2번과 3번 내용은 사실 고찰에 써야할 내용이다. 본인이 포탈에서 탐색한 내용을 result에 적는게 일반적이지는 않다. 여튼 다음으로 넘어가보면

방법론에서 말한 어떤 논문에서 얻어진 RNA sequncing인 GSE131685를 가지고 또 다른 유전정보 사이트에서 분석을 했더니, 신장세포의 tubular cell에서 ACE의 발현이 높다는 걸 알게되었다는 이야기. 이 부분은 해석이 좀 모호한 부분이 있긴한데 위의 내용과 크게 차이는 없다. 결론적으로 저자들은 신장세포와 고환세포에서의 손상이 일어날 수 있음을 결과로 제시하고 있다. (??)

고찰.

위에서 다 한 이야기 다시 반복하고 있고, 그나마 중요한 이야기는 "SARS에서 고환이나 정관에 손상을 줄 수 있음이 이전의 연구에서 보고되었다." 라는 부분이다.  결론적으로 같은 코로나 바이러스인 우한폐렴 또한, 폐 손상 이외에도 감염 이후에 발생할 수 있는 신장기능 이상이나 고환의 기능이상에 대해서 주의를 기울여야하고 특히 젊은 남성에서 의미가 크다라고 마무리 하고 있다. 

중간중간에 말을 하긴 했지만, 이 논문이 사실 임상논문으로 좀 더 신뢰감을 주려면, 실제로 환자들 중에서 발생한 예를 가져왔다면 더 좋았을 텐데 아직 보고된게 없는지 그런 보고는 안했다. 결과적으로 이논문은 이미 코로나 19에 대해 임상양상을 보고한 다른논문 3개에 대한 리뷰 논문이며, 그 중 10% 가까운 수치가 신장기능 이상을 보였다. 라는것이 핵심이다. 그리고 가능한 기전으로 ACE2라는 놈이 있는데 이 놈의 분포가 심장, 신장, 고환이므로 고환에 이상을 초래할 수 있다(최근에 심장에 영향을 미친다는 가설도 아마 이 논문과 관련이 있을 듯하다.) 정도로 마무리를 해야한다.